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铂类药物的个体化治疗
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 与铂类的疗效和不良反应相关的基因的检测项目主要有:

铂类(卡铂、顺铂、奥沙利铂等)

XRCC1基因多态性

Arg194TrpC→T

EDTA抗凝外周血

Arg399GlnG→A

ERCC1基因多态性

Asn118Asn

EDTA抗凝外周血

C8092A

GSTP1基因多态性

I105V

EDTA抗凝外周血

BRCA1基因多态性

P871L

EDTA抗凝外周血

GSTM1基因多态性

GSTM1(缺失突变)

EDTA抗凝外周血

ERCC1mRNA表达水平

 

病理蜡块或切片,新鲜组织

BRCA1 mRNA表达水平

 

病理蜡块或切片,新鲜组织

顺铂耳毒性

TPMT基因多态性

rs12201199

EDTA抗凝外周血

COMT基因多态性

rs9332377

EDTA抗凝外周血

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

XRCC1基因多态性与顺铂:
 
 X射线修复交叉互补基因1x-ray repair cross complementing gene 1XRCC1)是碱基切除修复和单链断裂修复系统中的重要成分,参与顺铂或卡铂引起的DNA损伤修复过程。目前在XRCC1中共发现2个有意义的单核苷酸多态位点。这2个位点氨基酸的改变,会改变XRCC1蛋白的功能,最终影响个体对化疗药物的敏感性和化疗药物的疗效,并且对化疗疗效的影响具有位点差异性。
有研究对接受5-Fu和草酸铂联合治疗进展期结肠癌患者的XRCC1进行了多态性分析,发现XRCC1基因上Arg399Gln突变与化疗效果明显相关:73%的缓解者XRCC1 399位为野生型,而对化疗没有反应的患者中66%为突变纯合子或突变杂合子。另有研究发现XRCC1基因第194位突变型的晚期非小细胞肺癌患者对铂类化疗敏感性优于野生型患者。

 

 

 

 

ERCC1基因多态性与顺铂:

 

核苷酸切除修复交叉互补基因1excision repair cross-complementation group 1ERCC1)是核苷酸切除修复系统中的重要成员,参与DNA链的切割和损伤识别,在DNA的损伤修复中起着重要作用。ERCC1的基因多态性可改变ERCC1DNA修复能力,影响机体对铂类药物的耐受程度,其118密码子第354位碱基TC的突变为无义突变,有报道证实,在非小细胞肺癌患者中,该无义突变能明显提高患者对铂类药物的化疗敏感性。另外,有研究表明,ERCC1基因8092GT突变能明显降低癌症患者在使用铂类药物治疗后的无疾病进展生存率(PFS)和总生存率(OS)。

 

 

 

GSTP1基因多态性与顺铂:

 

谷胱苷肽巯基转移酶(glutathiones S-transferaseGSTs)是人体内最重要的Ⅱ相代谢酶家族,是一组具有多种生理功能的二聚体蛋白,能够催化亲电子物质与谷胱甘肽结合,并可与亲脂性细胞毒药物结合增强其水溶性,促进药物排泄而降低抗肿瘤药物的作用。烷化剂和铂类药物可以通过这一途径解毒。铂类药物具有亲电子性,经GSTs催化,降低了药物的有效浓度,减弱了药物对肿瘤细胞的杀伤作用,导致肿瘤细胞对铂类药物的耐受性增强。

谷胱甘肽巯基转移酶P1glutathione s-transferase P1GSTP1)及谷胱甘肽巯基转移酶M1glutatione s-transferase M1GSTM1GSTs家族的主要成员。其中GSTP1 5号外显子的基因突变会使其酶活性降低2-3倍,与肿瘤化疗疗效和生存期有关。临床研究证实,Ile105ValA313G)突变使个体对铂类药物的清除率降低,药效时间增长。同时GSTM1缺失突变会导致此类酶缺失,从而使个体对化疗药物的清除率降低,药效增强大量的临床研究证实,携带GSTM1缺陷型的患者接受铂类方案化疗的效果较GSTM1功能性的患者要好。

 

BRCA1基因多态性与顺铂:

 

乳腺癌易感基因(breast cancer susceptibility geneBRCA)属于肿瘤抑制基因,分为BRCA1BRCA2两种。BRCA1是最先被识别的乳腺癌易感基因,其编码的多功能蛋白在细胞周期调控、DNA损伤应答、维护基因组稳定性和癌症进展中均发挥着重要作用。研究发现,功能性的BRCA1参与了细胞毒化疗药物的化疗作用,而很多细胞毒化疗药物都是通过直接或间接造成不同形式的DNA损伤实现其抗肿瘤作用,当细胞丢失所有BRCA1功能时,他们变得对DNA损伤高度敏感,从而提高了DNA损伤性化疗药的化疗效果。临床研究证实,BRCA1突变型患者使用铂类药物后其无疾病进展生存率(PFS)和总生存率(OS要明显优于野生型患者。

 

 

GSTM1缺失与顺铂:
 
 
谷胱甘肽巯基转移酶M1(glutatione s-transferase M1,GSTM1)是GSTs家族的主要成员。GSTM1缺失突变会导致此类酶缺失,从而使个体对化疗药物的清除率降低,药效增强。大量的临床研究证实,携带GSTM1缺陷型的患者接受铂类方案化疗的效果较GSTM1功能性的患者要好。

 

 

ERCC1mRNA表达水平

 

切除修复交叉互补基因(excision repair cross complementing 1,ERCC1)是重要的DNA修复基因,它编码的蛋白质与DNA连接酶Ⅲ相互作用,修复DNA单链断裂,并与DNA聚合酶β一起进行碱基切除修复。ERCC1是核酸外切修复家族中重要成员,其功能是核苷酸切除修复(NER)途径的关键基因,参与DNA链的切割和损伤识别, ERCC1过表达可使停滞在 G2/M期的损伤DNA迅速修复,导致其对铂类的耐药。

 

 

BRCA1 mRNA表达水平

 

遗传性乳腺癌和卵巢癌易感基因(hereditary breast and orarian cancer susceptibility gene, BRCA1)作为一种重要的抑癌基因,其表达的蛋白具有重要的生物学功能,包括细胞周期调控、DNA损伤修复、基因的转录调节、细胞凋亡和泛素化等。很多细胞毒化疗药物都是通过直接或间接造成不同形式的DNA损伤实现其抗肿瘤作用,BRCA1的修复通路激活与化疗药物的耐药性密切相关。正常的BRCA1基因编码BRCA1蛋白,对肿瘤的生长起到抑制作用。BRCA1γ-tubulinγ-微管蛋白)形成复合体,负性调节中心体的复制,然而中心体不能正常复制的话就会导致细胞异常分裂,最终肿瘤形成。大量临床研究已经证实:铂类药物的疗效与肿瘤组织中BRCA1基因mRNA表达水平密切相关,即低mRNA表达水平的患者对铂类药物敏感,反之高mRNA表达水平的患者则表现耐药。

 

 

 

 

 

 

 

TPMT基因多态性

 

巯基嘌呤甲基转移酶(thiopurine S methyltransferaseTPMT)是一种特异性催化杂环类和芳香类化合物的巯基甲基化反应的细胞内酶,可以催化硫代鸟嘌呤核苷酸(TGMP,是鸟嘌呤核苷酸类似物,进过磷酸化后,可以竞争性的抑制RNADNA的合成,进而抑制细胞增殖)发生甲基化,使其失活,从而使细胞免受TGMP的损害,对临床常用的巯嘌呤类药物的代谢过程和疗效发挥起关键作用。TPMT存在基因多态性,其多态性与药物的毒副作用密切相关。

 

COMT基因多态性

 

儿茶酚胺氧位甲基转移酶(catechol-O-methyltransferaseCOMT)是一种在人体内广泛存在的酶,催化S-腺苷酰甲硫氨酸的甲基转移至儿茶酚或儿茶酚胺的苯环3-位羟基上,从而降解儿茶酚胺,是具有生物活性或毒性的儿茶酚胺的主要代谢酶。通过对红细胞COMT活性研究发现该酶的活性个体间差异很大,在人群中可以分成低活性、中等活性、高活性3种表型,并通过遗传分析,发现其表型是由COMTH(高活性)和COMTL(低活性)两个等位基因所决定的,以共显性的方式遗传,并推测西方白种人COMTHCOMTL的等位基因频率为0.50.5;黑人为0.740.36,有明显的种族差异。

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 
     
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